Com apenas 10 anos de idade se tornou a mais jovem atriz a ser nomeada ao Oscar de Melhor Atriz (coadjuvante/secundária) pelo filme "Pequena Miss Sunshine". Por isso, recebeu diversos papéis de destaque contracenando com artistas renomados como Ryan Reynolds em "Definitely, Maybe"; Catherine Zeta-Jones e Aaron Eckhart em "Sem Reservas"; Jodie Foster e Gerard Butler em "Nim's Island"; Cameron Diaz e Alec Baldwin em "Uma Prova de Amor" e com Bill Murray em "Zombieland".
Em setembro de 2009, Breslin começou a filmar em Des Moines, Iowa como a personagem título do filme "Janie Jones". “Não posso falar muito sobre, mas é um drama”, disse Breslin. “Tem algumas partes divertidas, mas a maior parte é drama.” O filme é sobre uma feira cheia de mistérios, e Breslin é uma das protagonistas. Em fevereiro de 2010 estreou no teatro da Broadway como Helen Keller na peça "The Miracle Worker". (O Milagre de Ann Sullivan).
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